نقش ژنتیک در سرطان پستان

برخی جهش های ژنتیکی ، شانس ابتلا به سرطان سینه را افزایش می دهند. از جمله BRCA1، BRCA2، P53، CHEK2، ATM ، PALB2 .

اینکه فردی یک یا چند تا از این جهش های ژنتیکی را داشته باشد ، نمی تواند دلیل قطعی ابتلاء به سرطان قلمداد شود. بسیاری حتی با وجود چنین جهش هایی هم به سرطان سینه مبتلا نمی شوند.

اما به هر حال ، شانس ابتلاء بسیار بالا می رود. خوشبختانه در مورد آندسته که دارای جهش های ژنتیکی مستعد کننده سرطان ، اقداماتی قابل انجام است ، تا شانس ابتلاء کاهش یابد.

برخی از این جهش ها هنوز در مراحل تحقیقاتی قرار دارند و هنوز به اثبات نرسیده اند. برخی هم در سطح قابل قبولی شناخته شده و قابل مهار هستند.

ژنها مسئول ساختن پروتئین های مختلف هستند و پروتئین ها جهت فعالیت طبیعی سلولها ضروری اند.

اما برخی ژنها و پروتئین ها ، بر روی چگونگی رفتار سلولهای سرطانی و پاسخشان به درمان تاثیر می گذارند.

در نمونه ارسالی به پاتولوژی می توان طبیعی یا غیر طبیعی بودن ژنها را بررسی کرد.

قبل از بررسی ژنتیکی تومور سینه باید سه اصطلاح زیر را درک کنیم:

موتاسیون ژنی(Genetic Mutation) :ناهنجاری ژنتیکی(Genetic Abnormality) هم گفته می شود. هرگاه بخشی از یک ژن دچار آسیب و دگرگونی شده باشد ، به آن موتاسیون ژنی گفته می شود. مانند ناهنجاری ژنتیکی وراثتیBRCA1 وBRCA2 .

تقویت ژنی(Gene Amplification):اگر در بررسی ژنتیکی نمونه ، ژنی بطور متوالی تکرار شده باشد ، اصطلاحاً تقویت ژنی گفته می شود ، چنین پدیده ای بر روی رفتار تومور تاثیر می گذارد که در ادامه مبحث توصیف می شود.

بیان اضافی(Over expression):اگر قطعه ای از ژن معیوب دچار تقویت ژنی شده باشد ، اصطلاحاً بیان اضافی گفته می شود. در واقع چنین ژنی ، دو برابر ژن معمولی پروتئین تولید می کند.

BRCA1 وBRCA2

• در زنانی که ژنBRCA1 و یاBRCA2 (یا هر دو) معیوب هستند ، شانس ابتلا به سرطان تخمدان و سینه بیشتر است.

• در کسانی که ژن معیوبBRCA1  و یاBRCA2 (یا هر دو) معیوب هستند ، فارغ از اینکه مرد یا زن باشند ، شانس ابتلا به سرطان بیشتر است.

• انجام تست ژنتیکیBRCA1  وBRCA2 در کسانی که سابقه فامیلی ابتلاء به سرطان سینه و تخمدان دارند ، توصیه می شود.

• اگر فردی دو ژن معیوبBRCA1 وBRCA2، مثبت باشند ، روشهایی جهت مدیریت سایر عوامل خطرساز سرطان سینه وجود دارد.

BRCA1 وBRCA2 چه هستند؟

این دو ژن مسئول تولید ” پروتئین مهار کننده تومور” هستند ، و مانع از سرطانی شدن سلولها می شوند. بنابراین وقتی دچار جهش می شوند ، عامل حمایت کننده سلولی از دست می رود و سلول مستعد سرطانی شده بر اثر عوامل سرطانزا می شود.

در واقع بررسی این دو ژن بخشی ازبررسی ژنتیکی استاندارد نمونه نیست ، چون نتایجش بر روی رفتار سلولهای سرطانی و درمان تاثیری ندارد.

آمارها نشان می دهد ۱۰% ۵%از مبتلایان به سرطان سینه ، دارای ژن معیوبBRCA1 یاBRCA2 (یا هر دو) هستند.

به همین دلیل است که معیوب بودنBRCA 1&2، دلیل قطعی ابتلا به سرطان سینه نیست ، فقط شانس ابتلاء را به میزان زیادی بالا می برد.

یک خانم با ژن هایBRCA 1&2 سالم تا ۷۰سالگی:

۱۲%شانس ابتلا به سرطان سینه و ۱/۴ % شانس ابتلا به سرطان تخمدان دارد.

یک خانم با ژن هایBRCA 1&2 جهش یافته (معیوب) تا ۷۰سالگی:

شانس ابتلاء به سرطان سینه ۶۵%و شانس ابتلاء به سرطان تخمدان۳۹%دارد.

فارغ از اینکه اعداد در مطالعات مختلف کمی با هم فرق می کند ، ملاحظه می کنید که حاملین ژن های معیوبBRCA1 &2 شانس بسیار بالایی جهت ابتلاء به سرطان سینه و تخمدان دارند.

البته جهشهایBRCA1 وBRCA2، دو جهش مجزاهستند ، کهBRCA1 سرطانزا تر است.

مطالعات نشان می دهد ، دارندگان جهشBRCA1 وBRCA2 به نوعی از سرطان سینه به نامTriple Negative (منفی سه گانه) بیشتر مبتلا می شوند.

جهش های مذکور شانس ابتلا به سایر سرطانها را افزایش می دهد ، اما با احتمال کمتر. سرطانهایی مانند : پروستات ، لوله رحم و شکم.

احتمال جهش هایBRCA1 وBRCA2 در چه کسانی محتمل تر است؟

• زنان نژاد یهودیAshkenazi )از هر ۴۰نفر یک نفر ژن معیوب دارند(.

• کسانی که یکی از اعضاء فامیل درجه یکشان دارای جهش باشد.

• سابقه سرطان سینه در سن زیر ۴۵

• سابقه سرطان تخمدان

• سابقه سرطان سینه در مردان فامیل درجه یک

آزمایش ژنتیکBRCA1 &2 بسیار ساده و بسیار گران است. نمونه خون یا ترشحات بزاق گرفته می شود و جواب حدود یکماه بعد مشخص می گردد.

تفسیر جواب آزمایشBRCA 1&2

یکی از سه جواب زیر محتمل است:

Negative منفی) :یعنی ژنهایBRCA 1&2 سالم هستند و شانس ابتلاء در فرد برابر سایر افراد جامعه است(.

Positive مثبت) :یعنی ژنهایBRCA 1&2 معیوب هستند و شانس ابتلاء در فرد بالاست(.

Ambiguasمبهم):در ۱۰%مواقع ممکن است جواب آزمایش مبهم باشد در چنین مواردی مشاوره ژنتیک می تواند به یافتن جواب واضحتر کمک نماید.(

آیا همه خانمها می توانند بصورت روتین آزمایشات ژنتیکی مرتبط با سرطان سینه را انجام دهند؟

خیر ؛ این تست ها تنها به خانمهای پر خطر توصیه می شود که در بالا ذکر شد.

در صورت مثبت شده آزمایشBRCA چه اقدام پیشگیرانه ای انجام می شود؟

بعد از مثبت شدن جواب ، فرد باید توسط پزشک فوق تخصص خون و انکولوژی ویزیت شود.

وی سوالاتی درباره الگوی زندگی از شما می پرسد. شاید لازم باشد الگوی زندگیتان را اطلاح کنید:

• سیگار و الکل را ترک کنید.

• ورزش کنید.

• کاهش وزن دهید.

• از شبکاری اجتناب کنید.

•  رژیم کم چرب و کم کالری و پر میوه مصرف کنید.

• مصرف گوشت قرمز را کاهش دهید.

     با این اقدامات ، حتی اگر مبتلا به سرطان سینه شوید ، در مراحل اولیه تشخیص داده می شود و شانس بهبودی بالای ۹۸%خواهد بود.

     با همه اینها دادن پاسخ قطعی آسان نخواهد بود. ممکن است سوابق فامیلی ، وضعیت تاهل و سابقه مصرف قرص های ضد بارداری و غیره هم مورد ارزیابی قرار بگیرد.

     همچنین آزمایشات غربالگری سرطان سینه از زمان مثبت شدن جواب ، سالانه انجام می شود.

         سایر اقدامات پیشگیرانه چیست؟

·         در این خصوص نظر پزشکان متفاوت است ، شاید لازم باشد با دو پزشک در این خصوص مشورت کنید و اگر نظرشان مغایر بود ، نظر پزشک سوم را جویا شوید. اما گزینه های زیر جهت پیشگیری محتمل است:

         مصرف ویتامینE ، اسید فولیک و کلسیم

·         برخی پزشکان معتقدند مصرف مکمل های دارویی و تحت نظر بودن خانم ، کفایت می کند ، چون در نهایت اگر هم خدای نکرده سرطان سینه به وجود بیاید ، شانس درمانی قطعی بسیار بالاست.

·         جراحی پیشگیرانه

برخی خانمها ترجیح میدهند با جراحی کامل سینه و خارج کردن آن (ماستکتومی) و جراحی تخمدان (افورکتومی) به ترسهایشان پایان دهند. به این نوع جراحی جراحی پیشگیرانه گفته می شود.

خانمهایی که قصد بارداری ندارند ، می تواند یکی از گزینه ها باشد.

  دو سال قبل خانم آنجلیا جولی (هنرپیشه معروف) به همین دلیل ، تحت همین جراحی قرار گرفت که با این اقدام شجاعانه ، الهام بخش خیلی از خانمها شد.

 بعد از جراحی خوشبختانه بازسازی کامل سینه ها ، به کمک پروتزهای امکانپذیر است.

 بیمار دو شب در بیمارستان بستری می ماند و بعد از ۳تا ۶هفته فیزیوتراپی به روال عادی زندگی باز می گردد.

اما سینه ها به دلیل قطع اعصاب ناحیه بی حس و کرخ باقی می ماند ، که اغلب کسانی که اینکار را انجام داده اند ، شکایتی از این موضوع ندارند.

      دارو درمانی

·         سازمان دارو و غذای آمریکا(FDA) ، دو داروی تاموکسیفن(Tomoxifen) و رالوکسیفن(Raloxifene) را جهت پیشگیری از سرطان سینه تایید کرده است ، که البته باید تحت نظر پزشک مصرف شود.

وضعیت ژنHER2

معمولاً نمونه بیوپسی از نظرHER2 تحت بررسی قرار می گیرد. ژنHER2 مسئول تولید پروتئینHER2 است و پروتئینHER2، در سطح سلولهای سرطانی قرار می گیرد.

در سلولهای طبیعی سینه ، گیرندهHER2، چگونگی رشد ، تکثیر و خودترمیمی سلولها را بر عهده دارد. اما در ۲۵%از سلولهای سینه ، ژنHER2، دچار دگرگونی و تقویت ژنی شده ، موجب بیان اضافی پروتئینHER2 می شود ، در نتیجه سلول سرطانی به، رشد ، تکثیر و بازسازی مضاعف پیدا می کند و رشدش تقویت می شود. به این پدیده Over expression گفته می شود.

سرطانهای سینه ای که دچار تقویت ژنیHER2 هستند در گزارش پاتولوژیHer2-Positive گزارش می شوند.

این گروه از سرطانها با سرعت رشد بالاتری دارند و استعداد دارند به سایر جاها متاستاز دهند.

خوشبختانه محققان از این خصیصه به عنوان یک پتانسیل مثبت استفاده کردند. در مبحث درمان ، بخش هدفمند درمانی ، داروهایی ساخته شده است که دارای مولکول چسبنده به گیرنده هایHER2 هستند ، که مستقیماً به سلولهای سرطانی دارای گیرندهHER2 می چسبند و موجب انهدام آن می شوند. به این نوع درمان هدفمند درمانی(Target Therapy) گفته می شود.

جهت شناساییHER2 چهار تست متفاوت وجود دارد . از آنجایی که آزمایشگاه های پاتولوژی مختلف از روشهای متفاوتی استفاده می کنند و نحوه گزارش فرق می کند در زیر به معرفی این روشها می پردازیم  :

• تستIHC (ایمونوهیستوشیمی)

این تست نشان می دهد آیا گیرنده پروتئینیHER2 اضافی وجود دارد یا خیر.

نتیجه چنین تفسیر می شود: ۰ (منفی) ، ۱+ (منفی) ، ۲+(بینابینی) ، ۳+ (مثبت یاOverexpressed)

نتایج این تست نسبت به سایر روشها ، از دقت کمتری برخوردار است و ممکن است ، گاهی اشتباه گزارش شود.

• تستFISH (هیبریداسیون فلورسنت درجا)

نشان می دهد آیا کپی اضافی از ژنHer2 وجود دارد یا خیر.

نتایجش چنین تفسیر می شود: مثبت (ژن اضافی وجود دارد ، منفی (ژن طبیعی است)

• تستSpot-light HER2 CISH

این تست کپی اضافی ژنHER2 را نشان می دهد.

نتایجش چنین تفسیر می شود: مثبت (ژن اضافی وجود دارد ، منفی (ژن طبیعی است)

• تستInform HER2 Dual ISH

این تست هم مانند دو روش فوق تعداد کپی اضافی ژنHER2 را نشان می دهند.

نتایجش چنین تفسیر می شود: مثبت (ژن اضافی وجود دارد ، منفی (ژن طبیعی است)

در گزارش پاتولوژی ذکر می شود کدامیک از روش های چهارگانه فوق استفاده شده است. درمان هدفمند که در کادر بالا توصیف شد در مورد کسانی موثر است که یکی از چهار گزارش زیر را در برگه پاتولوژی خود داشته باشند:

Spot-light HER2 CISH Positive  ؛FISH Positive ؛ICH +3 ؛

وضعیت ژنEGFR

EGFR ژن دیگری است که می تواند بر روی رفتار سلولهای سرطانی تاثیر بگذارد. برخی مراکز پاتولوژی همراه وضعیتHER2، وضعیتEGFR را هم مشخص می کنند.

سنجش ژنومیک

فارغ از تست های ژنتیک روتین(HER2 وEGFR) ، سنجش های ژنتیکی دیگری وجود دارد که ژنها را بررسی می کنند تا مشخص شود خطر عود وجود دارد یا خیر؟ و اینکه شیمی درمانی می تواند خطر عود را کاهش دهد یا خیر؟

سنجش های ژنومیک در دسترس در این زمینه عبارتند از:

Oncotype DX  ؛Mammaprint وMammostrat

اگر سرطان سینه در مراحل اولیه(early stage) و دارای گیرنده هورمونی مثبت باشد ، ممکن است پزشک معالجتان بخواهد سنجش ژنومیک انجام شود.

نتایج سنجش ژنومیک ، جدای برگه پاتولوژی گزارش می شود و احتمال عود را پیش بینی می کند و الگوی کلی فعالیت ژنی را مشخص می نماید.

مثلاٍOncotype DX احتمال عودDCIS (نوعی سرطان سینه ) و یا احتمال بروز سرطان جدید در سینه درگیر و بررسی فواید اشعه درمانی بعد از جراحی را پیش بینی می کند.

جهش ژنATM

ژن معیوبATM در برخی خانواده ها شانس ابتلا به سرطان سینه را افزایش می دهد ، چون با اختلال این ژن ، ترمیم آسیب هایDNA متوقف می شود.

جهش ژنP53

ژن سالمP53 یک ژن سرکوبگر سرطان است که در صورت سالم بودن ، موجب انهدام سلولهای سرطانی و پیش سرطانی می شود.  وقتی ژنP53 دچار جهش می شود ، احتمال بروز سرطان سینه افزایش می یابد. اختلال ژنی وراثتی ژنP53 موجب سندرمLi-Froumeni می شود ، در کل احتمال سرطان بافت نرم را افزایش می دهد.

به تازگی طبق تحقیقاتی که در نشریهCancer به چاپ رسیده است ، محققان دریافتند فقر اقتصادی و اجتماعی شانس جهش ژنP53  را افزایش می دهد.

جهش ژنP53، پیش آگهی بدی دارد ، اما با تغییر الگوی زندگی مرتبط با فقر ، می توان از بروز آن پیشگیری کرد.

ژنPTEN

اختلال ژنیPTEN خطر ابتلاء به تومورهای خوش خیم و بدخیم پستان ، مجاری گوارش ، تیروئید ، مثانه و تخمدان را افزایش می دهد.

ژنCDH1

در خانمهایی که دچار جهش ژنیCDH1 هستند ، خطر سرطان لوبولار مهاجم سینه افزایش می یابد.

ژنCHEK2

با اختلال در این ژن شانس سندرمLi_Fraumeni افزایش می یابد ، اما حتی اگر این سندرم ایجاد نشود ، باز هم شانس سرطان سینه تا دو برابر افزایش می یابد.